＜判決紹介＞
・平成30年(行ケ)第10116号 審決取消請求事件
・令和元年11月28日判決言渡
・知的財産高等裁判所第2部 森義之 眞鍋美穂子 熊谷大輔
・原告：ニプロ株式会社
・被告：イーライ リリー アンド カンパニー
・特許5469706
・発明の名称：新規な葉酸代謝拮抗薬の組み合わせ療法
■コメント
アリムタに関する特許の、無効審判の審決取消訴訟の紹介です。
後発品メーカー vs 新薬メーカーです。
経緯は以下のとおりです。
・平成12年6月30日：イーライ リリーが基礎出願
・平成12年9月27日：イーライ リリーが基礎出願
・平成13年4月18日：イーライ リリーが基礎出願
・平成13年6月15日：PCT出願
・平成26年2月7日：特許登録（特許5469706）
・平成26年4月24日：沢井製薬が無効審判請求（無効2014-800063）→有効審決→知財高裁・請求棄却
・平成26年12月26日：ホスピーラが無効審判請求（無効2014-800214）
・平成26年12月27日：ニプロが無効審判請求（無効2015-800006）
・平成30年7月4日：無効2015-800006に有効審決
・平成30年8月9日：ニプロが審決取消訴訟提起
・令和元年11月28日：判決←いまココ
・令和3年6月15日：存続期間満了
先発品はアリムタ注射用100mg、500mg（一般名：ペメトレキセドナトリウム水和物）で、現時点で後発品はありません。
効能・効果は、悪性胸膜中皮腫、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌です。
本件特許の請求項1は以下の通りです。
「【請求項1】
葉酸及びビタミンB12と用いられる，ペメトレキセート二ナトリウム塩を含有するヒトにおける腫瘍増殖を抑制するための医薬であって，下記レジメで投与される医薬：
a.有効量の該医薬を投与し；
b.葉酸の0.3mg～5mgを，該医薬の投与前に投与し；そして，
c.ビタミンB12の500μg～1500μgを，該医薬の第1の投与の1～3週間前に投与し，
該レジメは，該医薬の毒性の低下および抗腫瘍活性の維持を特徴とする，上記医薬。」
原告が主張した無効理由は、新規性欠如、進歩性欠如です。
進歩性に関しては、ビタミンB12を追加投与することの動機付けがないと判断され、原告の主張は認められませんでした。
新規性に関しては、原告は、ペメトレキセドナトリウムの第II相臨床試験を根拠に、本件発明が「公然知られた発明」であると主張しましたが認められませんでした。
裁判所の判断の詳細は以下の通りです。
●判決-------------------------------------------------------------------------------------3 本件審決の理由の要点
（1） 無効理由1（進歩性の欠如）について
ア 甲1（特開平5-97705号公報）に記載された発明（以下「甲1発明」という。）
甲1には，「葉酸を活性成分とする毒性緩和剤と用いられる，GAR-トランスホルミラーゼ阻害剤を含有するヒトにおける腫瘍増殖を抑制するための医薬であって，
下記レジメで投与される医薬：
有効量の該医薬を投与し，
葉酸の約0.5mg/日～約30mg/日を，該医薬の投与前に投与し，
該レジメは，該医薬の治療効果を維持したままその毒性を減少させることを特徴とする，上記医薬。」の発明（甲1発明）が記載されている。
イ 本件発明1と甲1発明との対比及び相違点についての判断
（ｱ） 一致点
本件発明1と甲1発明とは，「葉酸と用いられる，GAR-トランスホルミラーゼ阻害剤を含有するヒトにおける腫瘍増殖を抑制するための医薬であって，下記レジメで投与される医薬：
有効量の該医薬を投与し，
葉酸の0.3mg～5mgを，該医薬の投与前に投与し，
該レジメは，該医薬の毒性の低下および抗腫瘍活性の維持を特徴とする，上記医薬。」の発明である点で一致する。
（ｲ） 相違点
[相違点1]
本件発明1では，GAR-トランスホルミラーゼ阻害剤として「ペメトレキセート二ナトリウム塩」を用いるのに対し，甲1発明では，「ペメトレキセート二ナトリウム塩」を用いていない点。
[相違点2]
本件発明1の医薬は，さらにビタミンB12と共に用いるのに対し，甲1発明の医薬は，ビタミンB12と共に用いていない点。
[相違点3]
本件発明1では，さらにビタミンB12を「ビタミンB12の500μg～1500μgを，該医薬の第1の投与の1～3週間前に投与」するという特定の用法・用量で投与するのに対し，甲1発明では，ビタミンB12を上記特定の用法・用量で投与していない点。
・・・
第4 当裁判所の判断
1 本件発明について
・・・
2 取消事由1（進歩性欠如についての認定判断の誤り）について
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イ 甲1発明の認定
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以上によると，甲1には，本件審決が認定した前記第2の3（1）記載の甲1発明が記載されていると認められる。
・・・
（2） 本件発明1と甲1発明との対比
上記（1）及び弁論の全趣旨によると，本件発明1と甲1発明との間には，本件審決が認定した前記第2の3（1）イの一致点及び相違点があることが認められ，また，相違点1は，容易想到であると認められる。
（3） 相違点2についての判断
次に，相違点2の容易想到性について判断することとする。
ア 本件優先日当時の公知事実及び技術常識
・・・
イ 前記（1）の甲1の内容，上記アで認定した本件優先日当時の公知文献の内容や技術常識に鑑みて，相違点2が容易想到といえるかどうかについて検討する。
（ｱ） 前記（1）で認定したとおり，甲1には，GAR-トランスホルミラーゼ阻害剤の治療効果を維持しつつ，その毒性を減少させることを課題とする旨が記載されているところ，甲1では葉酸をGAR-トランスホルミラーゼ阻害剤と組み合わせて投与することによって同課題を解決できるとしており，同課題に関して，更に別の活性成分，例えば，ビタミンB12を積極的に適用する動機や示唆は甲1には何ら記載されていない。
これに加えて，上記ア（ｱ）（ｲ）の甲2～4，44からすると，本件優先日前にMTAの抗腫瘍活性を維持しつつ毒性を低減させるという目的のために，MTAと葉酸を併用投与することに言及する公知文献は複数存在し，上記目的のためにMTAと葉酸を併用投与することは技術常識になっていたものと認められるが，いずれの公知文献にも，上記目的のためには葉酸補充だけでは不十分であるとする指摘はないし，葉酸補充に加えて他の活性成分を投与する必要性についても何ら指摘されていない。
（ｲ） 上記ア（ｲ）（ｳ）のとおり，本件優先日当時，①ベースライン時のホモシステイン値が10μM以上であると，MTAの毒性発現が高度に予測されること，②ホモシステイン値は，葉酸又は/及びビタミンB12が不足すると上昇すること，③葉酸とビタミンB12を併せて投与すると，葉酸単独投与の場合に比して，より確実にホモシステイン値を低下させることができることが，本件優先日当時に知られていたことが認められるものの，以下のa，bからすると，それにより，甲1発明にビタミンB12を投与することを組み合わせることは動機付けられないというべきである。
a 上記ア（ｲ）の各公知文献が指摘しているのは，本件優先日当時，ベースライン時のホモシステイン値がMTAの毒性発現を予測させる指標であったということだけであり，原告が主張するような「ベースライン時のホモシステイン値を低下させておくとMTAの毒性発現が抑制される」ということまでが読み取れるとはいえない。この点について，原告は，「ベースライン時のホモシステイン値」と「MTA投与後の毒性｣との間に因果関係があると主張する｡ベースライン時のホモシステイン値とMTAの毒性発現との間に単純な比例関係があれば，原告が主張するようにいうことも可能であるが，本件証拠上，本件優先日当時，単純な比例関係にあることが知られていたとは認められない（かえって，甲115[212頁左欄5行～6行]には，葉酸の機能している状態と血漿ホモシステイン濃度とは，非線形的な逆相関を示す旨記載されている。）から，「ベースライン時のホモシステイン値が高い場合にMTAの毒性発現を予測させる指標であること」から直ちに「ベースライン時のホモシステイン値を低下させておくとMTAの毒性発現が抑制されること」ということができないことは明らかであり，原告の上記主張は理由がない。 また，「ベースライン時のホモシステイン値を低下させておくことで抗腫瘍活性が維持される。」ということについても，甲44に葉酸補充により抗腫瘍活性が維持されて毒性が低減される旨の記載があるほかは，上記各公知文献は何も述べていないから，この点が技術常識であったとまでは認められない。
そうすると，原告が主張するような，「ベースライン時のホモシステイン値を低下させておくと，毒性の発現が抑制され，かつ抗腫瘍活性が維持される。」ということが，本件優先日当時に技術常識として存在していたとまで認めることはできないから，その点から動機付けがあるということはできない。
b 葉酸又はビタミンB12の欠乏により上昇するホモシステイン値とは異なり，メチルマロン酸値はビタミンB12の欠乏により上昇するところ（上記ア（ｳ）b），上記ア（ｲ）のとおり，本件優先日当時，ニイキザ文献は，ベースライン時のホモシステイン値と毒性発現の間には相関関係があるものの，メチルマロン酸値と毒性発現の間には相関関係がない旨を指摘していたのであるから，当業者は，ここから患者のビタミンB12の状態と毒性発現との間には相関関係がなく，むしろ，葉酸の欠乏がベースライン時のホモシステイン値の上昇や毒性発現に関係していると考え，葉酸を補充する方向へと進むものと推認される。現に，上記ア（ｲ）d のとおり，その注52でニイキザ文献を引用している甲44は，ベースライン時のホモシステイン値10μMが毒性発現の閾値であると指摘しておきながら，葉酸補充にしか言及していないし，ホモシステイン値を葉酸状態の指標であるととらえている。
また，葉酸とビタミンB12が併用されると，上記ア（ｳ）aの図の左側にあるメチオニンを生成するためのメチル化反応が促進され，テトラヒドロ葉酸が再生されやすくなるから，ビタミンB12の投与は葉酸単独投与に比して葉酸の機能的状態の改善により資するものといえるが，そのようなテトラヒドロ葉酸の再生の亢進が具体的にどの程度葉酸の機能的状態に影響を与えるものなのかは本件証拠上不明であり，がん患者における葉酸の機能的状態を正常化するためには，葉酸を外部から補充するだけでは不十分であり，ビタミンB12を補充することまでもが必要であったと本件優先日当時に当業者に認識されていたとは認められない。
そうすると，仮に当業者がMTAの毒性リスクを低減させるためにベースライン時のホモシステイン値を10μMより低下させる必要があると考えたとしても，そこからビタミンB12を追加することを動機付けられるとは認められない。
（ｳ） 原告は，いまだに治療法が見つかっていない疾患に対する医療ニーズ（アンメット・メディカル・ニーズ）により，更なる高い効果を求めて別の活性成分を加えることが動機付けられると主張する。
しかし，上記（ｱ）（ｲ）で検討したところからすると，葉酸代謝拮抗薬の抗腫瘍活性の維持と毒性の低減という目的のためには葉酸の予備的処置だけでは十分ではないということが当業者に認識されていたとは認められないのであり，原告が主張するようなアンメット・メディカル・ニーズが存在するからといって，そこから直ちに上記目的のために甲1発明を更に改良する必要があると当業者が認識するとは認められない。
また，仮にアンメット・メディカル・ニーズにより上記目的のために甲1発明を改良することが動機付られるとしても，上記イ（ｲ）で検討したところに照らすと，そこから更にビタミンB12を併用することが動機付られるということはできないのであり，原告の主張はその点からしても採用することができない。
なお，仮に，甲2が，性質上，動機付けや示唆が記載されることがないものであったとしても，上記判断は左右されない。
・・・
エ したがって，その余の点について判断するまでもなく，原告が主張する取消事由1は理由がない。
3 取消事由2（新規性欠如についての認定判断の誤り）について
（1） 事実関係
本件臨床試験等に関して，以下の事実が認められる。
ア 本件臨床試験について
（ｱ） 本件臨床試験は，悪性胸膜中皮腫患者を対象として行われた抗がん剤であるMTAの非盲験の第 II 相臨床試験（臨床試験のうち，限られた少数の患者を対象にして，薬物[治験薬]の安全性と有効性，薬物の体内動態及び最適な投与方法と投与期間を試験するもの）であって，ドイツ，イタリア，英国及び米国の4か国にある10施設で実施され，その試験期間は1年10か月半（1999年[平成11年]9月1日～2001年[平成13年]7月14日）であった（甲21～23[甲21,22については,訳文である甲21の1,甲22の1を含む｡以下同じ。]，54，133，弁論の全趣旨）。
・・・
（2） 判断
ア 前記（1）に基づいて判断するに，前記（1）ア（ｲ）～（ｴ）のとおり，本件臨床試験は，抗がん剤としてのMTAについて行われたものであり，本件臨床試験中で用いられた葉酸及びビタミンB12を投与するMTA療法におけるMTA，葉酸及びビタミンB12の投与量，投与の時期，投与経路は，本件発明1～17のそれに含まれるものであると認められる。
イ 前記（1）イ（ｲ）のとおり，本件臨床試験はICH-GCPガイドラインに沿って実施されたものであるところ，前記（1）イ（ｳ）のとおり，ICH-GCPガイドライン4.8.10は，インフォームドコンセントの同意書面等に「治験の目的」，「治験における処置の内容」，「治験の手順」，「合理的に期待できる利益」について記載すべきと規定している。ICH-GCPガイドラインの上記規定からすると，本件臨床試験においてビタミン補充を受けた患者に対し，投与する抗がん剤がMTAであり，それと併用投与されるのが葉酸及びビタミンB12であるという程度の情報については情報提供があったとは推認できるものの，同意書面等に記載されるべき「治験の目的」，「治験における処置の内容」，「治験の手順」，「合理的に期待できる利益」が具体的にどのようなものを指し，どこまでの情報を開示すべきであるのかについて，ICH-GCPガイドラインには明示的な定めがないし，本件臨床試験が実施されていた諸外国で，当時，どのような法令や実務があったのかについては本件証拠上明らかではない。そうすると，上記のような開示されたと合理的に推認される情報から更に進んでMTA，葉酸及びビタミンB12の具体的な投与量，投与の時期，投与経路といった情報や「MTAの毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持を特徴とすること」までもがインフォームドコンセントの同意書面等に記載されていたと認めることはできない。
また，ICH-GCPガイドライン4.8.7は，治験担当医師は，患者の同意を得るに当たって，患者やその法的に許容される代理人（以下，併せて「患者ら」という。）が，満足するまで患者らからの質問に回答しなければならない旨規定しているものの，「患者らが満足するまで質問に回答しなければならない」という規定は抽象的なものであって，MTA，葉酸及びビタミンB12の具体的な投与量，投与の時期，投与経路といった情報や「MTAの毒性の低下及び抗腫瘍活性の維持を特徴とすること」といった情報を含む全ての情報が患者らの求めに応じて治験担当医師から患者らに対して提供される体制が構築されていたなどそれらの情報が提供される状況にあったとまで本件証拠上認めることはできず，ましてや，実際にそれらの情報が患者らの求めに応じて治験担当医師から提供されたと認めることはできない。
その他，本件臨床試験において，患者らが本件発明の内容を知ったとか，知り得る状態にあったというべき事実は認められない。
したがって，本件臨床試験において，本件発明が「公然知られた」とか「公然実施された」と認めることはできない。
・・・
エ 以上からすると，その余の点について判断するまでもなく，原告が主張する取消事由2は理由がない。
第5 結論
よって，原告の請求は理由がないからこれを棄却することとして，主文のとおり判決する。
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判決文の取消事由1（進歩性欠如）には、本件発明の効果の検討結果が記載されておりません。動機付けがないと判断したため、効果まで判断しなかったいうことでしょう。
一方で、原告は、本件発明の効果について、以下の主張をしています。
●--------------------------------------------------------------------------------------第3 当事者の主張
1 進歩性欠如についての認定判断の誤り（取消事由1）
（原告の主張）
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（4） 本件発明の効果について
ア 本件明細書の段落【0041】～【0048】のヒトMX-1乳癌腫移植雌性ヌードマウスを用いた実験（以下「実験1」という。）について
（ア） 実験1では，ビタミンB12はALIMTAの投与に先立ってあらかじめ投与されておらず，本件発明のレジメンとは異なるものである。また，本件優先日当時，ビタミンB12の投与時期がALIMTAの投与に先立っていなくとも，「先だった場合」と同じ結果が得られるとの技術常識もない。
したがって，実験1は本件発明の実施例とは認められず，その結果は本件発明の効果を示すものとして参酌できない。
（イ） また，本件優先日の技術水準から当業者が予測できない効果が確認できたというためには，本件発明については，本件優先日当時既知であった「葉酸で前処置した場合」に対して「さらにビタミンB12も組み合わせて処置した場合」を比較すべきところ，実験1ではそのような比較においてどの程度の効果の差があったのかが確認できない。
イ 本件明細書の段落【0049】～【0052】の乳腺癌種C3H菌株挿入マウスを用いた実験（以下「実験2」という。）について
（ア） 実験2では，薬剤について「葉酸代謝拮抗薬」としか記載がないが，「葉酸代謝拮抗薬」には多数の薬剤が含まれるから，本実験において，どの葉酸代謝拮抗薬が使用されるのか特定できない。一方，本件発明の薬剤は「ペメトレキセート二ナトリウム塩」に限定されている。したがって，実験2の記載は，本件発明の効果を確認したものとはいえない。
（イ） また，実験2には，実験結果の定量的な報告が一切ないから，実験2の記載は，何ら実験を行わずとも記載できる範囲のものでしかない。このような記載は，「効果についての意義ある記載」とは認められず，単なる「希望的観測」にすぎない。
（ウ） 本件特許の原出願であるPCT/US2001/014860（国際出願）の明細書では，実験2については，全ての記述が現在形でされている。この点，本件明細書の段落【0051】の最終文が過去形で記されているが，これは誤訳である。
米国における特許出願では「予測に基づく試験結果及び想定した実施例（紙上で作文した実施例）」の記載が許される。ただし，「紙上で作文した実施例（ペーパーイグザンプル）」は，実際に行った試験及び実際に行った結果を記述し得る「実用に供する実施例（ワーキングイグザンプル）」とは対照的に，①実際に行った仕事を示す例としてはならないこと，②実際に得られていない結果を，実際の結果として示してはならないこと及び③過去形を用いた文書で記述しないことなどが定められていて，ワーキングイグザンプルとは明確に区別されている。そして，ワーキングイグザンプルは試験内容及びその結果とともに過去形で記載される一方，ペーパーイ
グザンプルは結果を伴うことなく現在形で記載されることが慣行となっている。
本件明細書の実験2の記載はペーパーイグザンプルであり，このペーパーイグザンプルに対して，その後これに相当するワーキングイグザンプルも補充されていないから，この記載からは，医薬に係る本件発明の効果や「当業者が予測し得ない効果」は確認できない。
ウ 本件明細書の段落【0055】～【0065】の臨床トライアルについて
（ア） 本件審決は，本件明細書の段落【0064】の「ビタミンB12および葉酸とALIMTAとの組み合わせ」による処置及び段落【0065】の「ビタミンB12，葉酸およびALIMTAを与えた」という組合せによる化学療法処置は，いずれも，臨床トライアルの「投与方法および服用方法」として記載されている段落【0055】～【0058】に記載の用法・用量を用いた本件発明のレジメンに該当する処置であると認定する。
しかし，段落【0064】や【0065】のいずれにも段落【0055】～【0058】に記載の用法･用量を用いたとの記載はない｡また，段落【0064】の第1文では，「現在および過去の臨床トライアルは，米国特許第5，217，974号に記載されている通り，・・・」とあり，甲1の対応米国特許である「米国特許第5,217,974号」が引用されている。したがって，本件審決の上記認定は誤りである。
（イ） 本件明細書の段落【0064】には，ビタミンB12と葉酸の補充についての毒性に関する記載があるが，本件明細書の表1から明らかなとおり，比較の対象が「ビタミンB12と葉酸のいずれも投与していない症例（N=246）」に対してであり，本件優先日当時の技術水準である「葉酸のみ補充された例」に対してではない。そうすると，毒性事象を低下させたという結果が得られたとしても，それが「葉酸のみでも達成できていた効果」なのか，「葉酸のみの場合に比較して，ビタミンB12を追加することではじめて達成できた優れた効果」なのかが理解できないし，本件優先日当時，表1の結果のみから，葉酸のみを補充した場合よりも葉酸とビタミンB12を補充した場合の方がより毒性を低下できたことを読み取ることができるといった技術常識もない。
したがって，表1の結果からでは，本件発明の効果のうち，「毒性低下」のみについてすら確認できない。まして，表1の結果からでは，本件発明に係る「抗腫瘍活性の維持」については何ら確認できない。
（ウ） 本件明細書の段落【0065】には，62人の患者を二つのグループ（17患者と45患者）に分け，①17患者にはALIMTAを与えるがビタミンB12又は葉酸を与えなかったとし，②45患者にはビタミンB12，葉酸及びALIMTAを与えたとし，その結果，①では17人のうちの1人だけが応答したにすぎないのに，②では45人のうちの8人が応答したとの記載がある。
しかし，これも，「ALIMTAにビタミンB12と葉酸を組み合わせて投与した例」に対する比較の対象が「ALIMTAと葉酸を投与した例」又は「ALIMTAとビタミンB12を投与した例」と解されるところ，それぞれの数又は比率が明らかでないため，17例の中に，どれだけ「ALIMTAと葉酸」を投与した例があるのか不明である。さらに，仮にその数が判明しても，「ALIMTAとビタミンB12を投与した例」と合体させられているから，本件優先日当時の技術水準である「ALIMTAと葉酸」に対する本件発明の効果が確認できない。したがって，段落【0065】の記載からでは，本件発明の効果のうち，「抗腫瘍活性の維持」のみについてすら確認できないし，本件発明に係る「毒性低下」についても確認できない。
（エ） 本件審決は，本件明細書の表1の結果と，段落【0065】の結果を組み合わせて，本件発明の「ペメトレキセート二ナトリウム塩の投与に関連する毒性を低下しおよび抗腫瘍活性を維持する」という効果を認定しているが，このように組み合わせることは許されない。なぜなら，本件発明のように，「毒性の低下および抗腫瘍活性の維持」を効果としてうたう場合，「毒性低下」と「抗腫瘍活性維持」は，一の実験系において双方が同時に達成されていることを示さなければ発明の効果を立証しているとはいえないからである。
そして，本件発明に係る技術において，「毒性低下」が確認できると「抗腫瘍活性維持」も達成されることも自明又は技術常識であるとか，又は反対に「抗腫瘍活性維持」が確認されると「毒性低下」も達成されという技術常識もない。
（オ） 本件明細書の段落【0053】には，具体的な投与方法が記載されているが，薬剤が葉酸代謝拮抗薬としか記載がなく，ALIMTAを投与したことが確認できない。また，葉酸代謝拮抗薬にビタミンB12を組み合わせて投与する旨の記載はあるが，葉酸を組み合わせることの記載がない。さらに，全ての記述が現在形で書かれており，実験結果については定量的な報告はおろか，定性的な報告も一切なされていない。したがって，本件明細書の段落【0053】は，ペーパーイグザンプルであって，何らの効果も読み取れないものである。
（カ） 本件明細書の段落【0054】からは，ALIMTAにビタミンB12を組み合わせたことは読み取れるが，葉酸を投与した旨の記載はなく，そこから本件発明の効果である「葉酸の投与に比べて葉酸とビタミンB12を組み合わせた投与によってALIMTAの毒性を軽減し，さらに抗腫瘍活性を維持するという効果」を読み取ることはできない。
また，本件明細書の段落【0054】は，全ての記述が現在形で書かれており，実験結果については定量的な報告はおろか，定性的な報告も一切されておらず，ペーパーイグザンプルであるから，何らの効果も読み取れない。
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原告は、「ALIMTAと葉酸」の投与と比較した、請求項1のレジメンによる効果を読み取ることができないということを主張しています。
ざっと明細書の実施例を見てみましたが、たしかに、上記効果を一義的に読み取るのは難しいように思いました。
そうすると、進歩性欠如は認められませんでしたが、実施可能要件/サポート要件違反の根拠としてこの観点を使える余地がでてきそうです。薬理試験結果（又は認識できる記載）がないからという理由で（無効審判は別途）。
なお、同じ特許の過去の沢井製薬の審決取消訴訟（平成28年(行ケ)第10001号 審決取消請求事件）で、実施可能要件/サポート要件違反の主張がされていましたが、この観点ではなかったようです。
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