■アルナイラム社（Alnylam Pharmaceuticals, Inc.）のTuschl II特許（JP4095895）に対する無効審判の結果がでました。 ☆☆☆
| ■審判番号: 無効2011-800121 ■特許番号: 特許4095895 ■発明の名称: RNA干渉を媒介する短鎖RNA分子 ■請求人: 株式会社バイオシンクタンク ■被請求人: マックス－プランク－ゲゼルシャフト ツール フォーデルング デル ヴィッセンシャフテン エー．ヴェー．／ ユーロペーイシェ ラボラトリウム フュール モレキュラーバイオロジー（イーエムビーエル） |
結論は下記の通り。
| 結論 訂正を認める。 特許第4095895号の請求項1、2、8ないし10に係る発明についての特許を無効とする。 特許第4095895号の請求項3ないし7、11ないし39に係る発明についての審判請求は、成り立たない。 審判費用は、その39分の34を請求人の負担とし、39分の5を被請求人の負担とする。 |
無効と判断された請求項は下記の通り。
| 【請1】 単離された二本鎖ＲＮＡ分子であって，各ＲＮＡ鎖が１９～２３塩基長を有し，少なくとも１つの鎖が１～３塩基からなる３’突出部を有するものであり，該ＲＮＡ分子は標的特異的なＲＮＡ干渉が可能なものであり，３’突出部を除く該ＲＮＡ分子の１つの鎖が，予め決定したｍＲＮＡ標的分子に対して１００％の同一性を有する配列からなり，かつ，該ｍＲＮＡ標的分子が細胞または生物中に存在するものである，上記ＲＮＡ分子。 【請2】 各鎖が，２０～２２塩基長を有する，請求項１に記載のＲＮＡ分子。 【請8】 下記のステップを含む，請求項１～７のいずれか１項に記載の二本鎖ＲＮＡ分子の作製方法： （ａ）各々が１９～２３塩基長を有する２本のＲＮＡ鎖を合成するステップであって，このＲＮＡ鎖は二本鎖ＲＮＡ分子を形成することができるものである，上記ステップ， （ｂ）二本鎖ＲＮＡ分子が形成される条件下で合成ＲＮＡ鎖を結合させるステップであって，得られる二本鎖ＲＮＡ分子は標的特異的なＲＮＡ干渉が可能なものである，上記ステップ。 ～ 【請10】…。 |
無効と判断されなかった請求項は下記の通り。
| 【請3】 ３’突出部が分解に対して安定化されている，請求項１または２に記載のＲＮＡ分子。 【請4】 少なくとも１つの修飾されたリボヌクレオチドを含む，請求項１～３のいずれか１項に記載のＲＮＡ分子。 【請5】 修飾リボヌクレオチドが，糖，骨格鎖または核酸塩基修飾リボヌクレオチドから選択される，請求項４に記載のＲＮＡ分子。 【請6】 修飾リボヌクレオチドが，糖修飾リボヌクレオチドであり，２’－ＯＨ基は，Ｈ，ＯＲ，Ｒ，ハロ，ＳＨ，ＳＲ１，ＮＨ２，ＮＨＲ，ＮＲ２またはＣＮから選択される基で置換され，Ｒは，Ｃ１－Ｃ６アルキル，アルケニルまたはアルキニルであり，ハロは，Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩである，請求項４または５に記載のＲＮＡ分子。 【請7】 修飾リボヌクレオチドが，ホスホチオエート基を含む骨格鎖修飾リボヌクレオチドである，請求項４または５に記載のＲＮＡ分子。 【請11】 下記のステップを含む，動物細胞において標的特異的なＲＮＡ干渉を媒介する方法： （ａ）標的特異的なＲＮＡ干渉が起こりうる条件下で，上記細胞を請求項１～７のいずれか１項に記載の二本鎖ＲＮＡ分子と接触させるステップ， （ｂ）上記二本鎖ＲＮＡと一致する配列部分を有する標的核酸に対する，上記二本鎖ＲＮＡにより引き起こされる標的特異的なＲＮＡ干渉を媒介するステップ。 ～ 【請38】 下記の（ａ）～（ｃ）を含む，少なくとも１つの標的タンパク質に作用する薬理学的物質の同定および／または特性決定システム： （ａ）少なくとも１つの標的タンパク質をコードする少なくとも１つの標的遺伝子を発現することができる，動物細胞， （ｂ）上記少なくとも１つの内因性標的遺伝子の発現を阻害することができる，少なくとも１つの単離された二本鎖ＲＮＡ分子であって，該二本鎖ＲＮＡ分子は，各ＲＮＡ鎖が１９～２３塩基長を有し，少なくとも１つの鎖は１～３塩基からなる３’突出部を有するものであり，かつ，３’突出部を除く該ＲＮＡ分子の１つの鎖が，予め決定したｍＲＮＡ標的分子に対して１００％の同一性を有する配列からなる，上記ＲＮＡ分子，および （ｃ）薬理学的特性を同定および／または特性決定しようとする，試験物質または試験物質のコレクション。 【請39】 …。 |
というわけで、結構広いクレームが残りました。
新規性／進歩性はさておき、サポート／実施可能／明確性要件は下記のようにクリアしました（一部抜粋）。
| ３ 請求人が主張する無効理由３（特許法第３６条第６項第１号及び第４項）について ３－１ 請求人は，本件特許の請求項１ないし３９は，発明の詳細な説明の記載が，その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されておらず，また，特許請求の範囲の記載は，特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものでないから，特許法第３６条第６項第１号及び第４項に規定する要件を満たしておらず，特許法第１２３条第１項第４号に該当し，無効とすべきものであると主張している。 ３－２ 請求項１ないし３について （１） 請求人の審判請求書における主張 請求項１について，甲第４号証では，２６，２７，３２，３７，８１という様々な塩基長の二本鎖ＲＮＡを試しているが，２７塩基長の二本鎖ＲＮＡでは，遺伝子発現抑制効果が観察されなかった。そしてそれは，ＲＮＡの量を増やしたり，培養温度を下げたりすることによって，効果が見られるようになるかもしれないが，配列自身に問題があるかもしれず，その原因は明らかではないと書かれている。このように，１９～２３塩基長と言っても，全ての場合に効果があるとは限らず，出願時の技術常識に照らしても，請求項に係る発明の範囲まで，発明の詳細は説明に開示された内容を拡張ないし一般化できるとはいえない。また，効果があるものを選択するには，当業者にとっても，過度の試行錯誤が必要となる。よって，特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものでない。また，発明の詳細な説明は，当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に，記載されていないため，特許法第３６条第６項第１号及び第４項に規定する要件を満たさないので，請求項１は特許性を有さない。請求項１を引用する請求項２及び３についても同様である。 （２） 請求人の審判請求書における主張に対する判断 甲第４号証においてＲＮＡ干渉が観察されなかった２７塩基長の二本鎖ＲＮＡ分子は，３’突出部を有しておらず，塩基長も１９から２３の範囲に含まれないから，甲第４号証に示された二本鎖ＲＮＡ分子は本件請求項１に記載された二本鎖ＲＮＡ分子に包含されないので，このような二本鎖ＲＮＡ分子が効果を奏さないから本件請求項１の発明が効果があるか不明であるとはいえない。 それに対し，本件特許明細書において，図１２は，アンチセンス鎖が２１塩基長でセンス鎖が１８から２５塩基長のそれぞれの長さを有し，３’突出部が１から３塩基長である二本鎖ＲＮＡ分子のＲＮＡ干渉の誘導を示し，図１３は，３’突出部が２塩基長であって，アンチセンス鎖とセンス鎖が２０から２５塩基長の二本鎖ＲＮＡ分子のＲＮＡ干渉の誘導を示す。 ここで，本件特許明細書において，各ＲＮＡ鎖が１９～２３塩基長であり，少なくとも１つの鎖が１から３塩基からなる３’突出部を有する全ての組み合わせの二本鎖ＲＮＡ分子についてＲＮＡ干渉を誘導することが示されたわけではないが，３’突出部については１から３塩基の場合にＲＮＡ干渉を誘導することが示され，センス鎖が１８から２５塩基長の長さの二本鎖ＲＮＡ分子がＲＮＡ干渉を誘導することが示されているから，各ＲＮＡ鎖が１９～２３塩基長であり，少なくとも１つの鎖が１から３塩基からなる３’突出部を有する二本鎖ＲＮＡ分子がＲＮＡ干渉を誘導する蓋然性は高い。 請求項２の塩基長が２０から２２塩基長の場合，及び，請求項１及び２を引用する請求項３についても同様である。 さらに，本件特許明細書の図１２及び図１３の結果は，２０から２２塩基長においてＲＮＡ干渉の誘導活性が高く，２４塩基長や２５塩基長においてはＲＮＡ干渉の誘導が低下する傾向を示しており，本件特許明細書の段落【０００６】の，３０塩基長の短い二本鎖ＲＮＡ分子は，もはや２１及び２２塩基のＲＮＡにプロセシングされることはないために，ＲＮＡ干渉を誘導することはできないとの記載からも，甲第４号証に記載された２７塩基長のｄｓＲＮＡがＲＮＡ干渉を誘導できなかったことは，予想の範囲であることが伺えるから，該甲第４号証の記載が本件請求項１の実施可能要件及びサポート要件を否定する根拠にはなりえない。 請求項２，３についても同様のことがいえる。 よって，発明の詳細な説明の記載が，請求項１ないし３に記載の発明について，その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されていないとはいえない。また，請求項１ないし３の特許請求の範囲の記載は，特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものでないとはいえない。 （３） 小括 したがって，請求項１ないし３について，本件特許は特許法第３６条第６項第１号及び第４項に規定する要件を満たしていない出願に対してされたとはいえない。 |
| ４ 請求人が主張する無効理由４（特許法第３６条第６項第２号）について ４－１ 請求人は，請求項３ないし５，１６，１７，１９，２０，２４，２６，２７，３３，３５，３８及び３９に記載の発明特定事項の記載が明確でないので，これらの請求項及びこれらを引用する請求項２８ないし３２，３４，３６及び３７は，特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしておらず，特許法第１２３条第１項第４号に該当し，無効とすべきものであると主張している。 ４－２ 請求人の審判請求書における主張 請求人は，審判請求書において以下のように主張している。 （１）請求項３について，当業者であっても，「安定化」というのが，どのような安定化か理解できないので，請求項３は特許を受けようとする発明が明確でない。 …。 ４－３ 請求人の主張に対する判断 （１）について，請求項３には「安定化」は分解に対する安定化であることが記載されており，二本鎖ＲＮＡ分子は細胞内で機能するものであるから，当業者であれば「安定化」とは細胞内での核酸の分解に対する安定化であることを理解でき，そのような手法は本件特許出願前当業者において既に周知の技術であった。 また，本件特許明細書の段落【００１４】には，３’突出部の安定化に関する詳細な説明があり，当業者であれば，請求項３において意図する「安定化」がどのようなものかを理解できるから，不明確とはいえない。 …。 |
ちなみに、明細書中の図12、13の説明部分は下記の通り。
| 【0133】 ３．２．２ ２１塩基のアンチセンスｓｉＲＮＡと対合するセンスｓｉＲＮＡの長さ変動 ＲＮＡｉに対するｓｉＲＮＡの長さの影響を調べるために、本発明者は、３つの２１塩基アンチセンス鎖と８つの１８～２５塩基センス鎖とを組み合わせて、３系統のｓｉＲＮＡ二本鎖を作製した。アンチセンスｓｉＲＮＡの３’突出部は、各ｓｉＲＮＡ二本鎖系統における１、２または３塩基に固定したのに対し、センスｓｉＲＮＡは、その３’末端で変動させた（図１２Ａ）。センスｓｉＲＮＡの長さとは無関係に、アンチセンスｓｉＲＮＡの２塩基の３’突出部を有する二本鎖（図１２Ｃ）は、１または３塩基の３’突出部を有するもの（図１２Ｂ、Ｄ）より活性が高いことがわかった。アンチセンスｓｉＲＮＡの１塩基の３’突出部を有する第１の系統では、センスｓｉＲＮＡの１および２塩基の３’突出部をそれぞれ有する、２１および２２塩基センスｓｉＲＮＡの二本鎖の活性が最も高かった。１９～２５塩基のセンスｓｉＲＮＡを有する二本鎖もＲＮＡを媒介することができたが、程度は低かった。同様に、アンチセンスｓｉＲＮＡの２塩基突出部を有する第２系統では、２塩基の３’突出部を有する２１塩基のｓｉＲＮＡ二本鎖の活性が最も高く、１８～２５塩基のセンスｓｉＲＮＡとのその他すべての組合せは、有意な程度まで活性であった。３塩基のアンチセンスｓｉＲＮＡ３’突出部を有する最後の系統では、２０塩基のセンスｓｉＲＮＡおよび２塩基のセンス３’突出部を有する二本鎖だけが標的ＲＮＡ発現を減弱することができた。以上、これらの結果から、ｓｉＲＮＡの長さと共に、３’突出部の長さが重要であることと、２塩基３’突出部を有する２１塩基のｓｉＲＮＡの二本鎖がＲＮＡｉには最適であることがわかる。 【0134】 ３．２．３ 一定の２塩基３’突出部を有するｓｉＲＮＡ二本鎖の長さ変動 次に、本発明者は、対称の２塩基３’突出部を維持しながら、両ｓｉＲＮＡ鎖の長さを同時に変化させて生じる影響を調べた（図１３Ａ）。図１１Ｈの２１塩基のｓｉＲＮＡ二本鎖を基準として含む２系統のｓｉＲＮＡ二本鎖を作製した。センスｓｉＲＮＡ（図１３Ｂ）の３’末端またはアンチセンスｓｉＲＮＡ（図１３Ｃ）の３’末端で塩基対合部分を延長することにより、二本鎖の長さを２０～２５ｂｐで変動させた。２０～２３ｂｐの二本鎖は、標的ルシフェラーゼ活性の特異的抑制を起こしたが、２１塩基のｓｉＲＮＡ二本鎖は、他の二本鎖のどちらと比較しても少なくとも８倍有効であった。２４および２５塩基のｓｉＲＮＡ二本鎖は、検出可能な干渉を全く起こさなかった。配列特異的効果は、二本鎖の両末端における変動が同様の効果を生じたため、わずかであった。 |
■News Release
Alnylam Announces Tuschl II Key Patent Claims Upheld in Invalidation Trial in Japan
http://phx.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=148005&p=irol-newsArticle&ID=1743020&highlight=
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